Nach dem Ende des würzburgischen Staates
wird Mainberg ebenso wie das gesamte ehemalige Hochstift bzw. Großherzogtum endgültig dem Königreich Bayern einverleibt. Das Schloss verfällt weiter.
Der Würzburger Hofarchitekt Joseph Greissing
baut zu Füssen des Schlosses das neue Amtshaus, in dem die adeligen Oberamtmänner künftig residieren. Das Schloss verliert an Bedeutung.
Der spätere Würzburger Fürstbischof
Christoph Franz von Hutten (1725–29)wird als Sohn eines Amtmanns auf Schloss Mainberg geboren.
Während des Dreißigjährigen Krieges
erleidet der katholische Priester Liborius Wagner auf Schloss Mainberg ein grausames Martyrium. Als Glaubenszeuge wird er 1974 vom Papst seliggesprochen.
Nicht einmal dreißig Jahre nach dem Bauernkrieg
wird Mainberg im 2. Markgrafenkrieg erneut zerstört. Obwohl hochverschuldet, lässt Fürstbischof Friedrich von Wirsberg das Schloss in den Jahren um 1565 wiederaufbauen.
Der hochverschuldete Fürstgraf
Wilhelm IV. von Henneberg-Schleusingen muss Schloss und Amt Mainberg an den Würzburger Fürstbischof Konrad IV. von Bibra verkaufen. Mainberg wird (mit kurzen Unterbrechungen) bis 1814 Sitz eines würzburgischen Amtmanns.
Im Bauernkrieg
wird das Schloss zerstört. Wegen ihrer Beteiligung am Aufstand müssen die Bauern und die Stadt Schweinfurt den Wiederaufbau bezahlen.
Nach dem Tod ihres Gemahls
lässt Fürstgräfin Margarete das Schloss als fürstliche Residenz ausbauen. Erste Glanzzeit des Schlosses bis zu Margaretes Tod 1509 (vgl. S. 5f.).